心肌肥厚，心功能下降，心肌細胞間膠原沉積，HE染色及馬松染色顯示心機纖維化樣改變，心肌細胞壞死增多。電鏡顯示心肌細胞缺氧，線粒體形態(tài)及功能異常。馬松結(jié)果顯示，TAC手術(shù)組心臟出現(xiàn)膠原沉積。手術(shù)造模后6-8周，心臟超聲檢測心功能顯著降低，證明心肌病的發(fā)生。

實驗中涉及動物的操作程序已經(jīng)得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所實驗動物使用與管理委員會的批準(ILAS-GC-2012-001)。

超聲心動圖顯示小鼠左心室及室間隔不對稱增厚、射血分數(shù)降低約20%、心功能顯著降低。組織化學(xué)檢測顯示心肌細胞異常肥大，排列方向紊亂出現(xiàn)顆粒狀改變。小鼠易猝死。

18-20g雄性C57小鼠，根據(jù)體重戊巴比妥鈉麻醉，劑量50mg/Kg，仰臥位固定于加熱墊上保持體溫，頸部及胸前用脫毛膏脫毛，酒精消毒處理，實施氣管插管后，使用呼吸機，小鼠呼吸頻率120次/分，觀察動物呼吸頻率與呼吸機同步后，從心臟部位第二肋間隙剪開皮膚，、胸肌、肋間肌，擴胸器撐開肋間隙，顯微鑷分離胸腺暴露主動脈弓，于無名動脈和左頸總動脈間動脈弓下方放置一小段6.0縫合絲線 ，并圍繞動脈弓打活結(jié)備用，將27G平頭針頭插入活結(jié)內(nèi)并與動脈平行放置，拉活結(jié)將針和動脈系緊，隨即再系一扣，迅速取出針，即獲得理論直徑為0.4 m m的無名動脈遠端主動脈弓手術(shù)性狹窄。將胸腺復(fù)位，6.0聚丙烯縫合線依次縫合肋間肌及皮膚，觀察動物情況，將氣管插管拔出，去除固定牙齒皮筋及四肢膠帶。腹腔注射給予青霉素0.2ml，注意保暖， 如呈現(xiàn)脫水現(xiàn)象可腹腔注射生理鹽水，待蘇醒后放回鼠盒。

高血壓是由多基因、多環(huán)境因素及個人不良習(xí)慣相互作用而導(dǎo)致的一種慢性復(fù)雜疾病，也是危害人類健康的主要疾病之一。鹽是高血壓的重要環(huán)境因素，個體對鹽負荷或限鹽呈現(xiàn)不同的血壓反應(yīng)，因此存在鹽敏感性問題[1]。鹽敏感性是高血壓、心腦血管病和其它疾?。ㄈ缦?、胃癌和腎功能不全等）發(fā)病及致死的一個潛在危險因素 [2]。因此在高血壓臨床診治過程中，考慮鹽敏感性將有利于對高血壓分類、危險分級以及對癥治療。

鹽敏感性通常涉及人口、種族、社會因素以及腎功能、激素水平和飲食習(xí)慣等[3]。不同種族和人群鹽敏感性個體的檢出率不同，而且血壓的鹽敏感性隨年齡增長而變化，特別是高血壓患者。鹽敏感性由Weinberger ADDIN EN.CITE[4]給出定義：靜脈滴注2L生理鹽水，測量平均動脈壓（MAP），次日早晨給予低鈉飲食后再測量MAP，兩次MAP相差≥10mmHg為鹽敏感性，否則為鹽耐受性。Yatabe ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA [5]定義鹽敏感指數(shù)（SSI）為低鹽和高鹽飲食后MAP的差值與低鹽飲食MAP的商，若SSI≥5%為鹽敏感性。

高鹽攝入引起血壓升高主要有兩方面原因：一方面是腎小管對Na+ 重吸收增加，導(dǎo)致水鈉潴留，血漿容量增加，從而血壓升高；另一方面是內(nèi)源性哇巴因物質(zhì)分泌增多，特異性抑制鈉泵，胞內(nèi)鈉離子濃度增加，Na+/Ca2+交換體被激活，細胞內(nèi)Ca2+ 濃度升高，最終導(dǎo)致血管平滑肌或心肌收縮，引起高血壓[6]，可見鈉水調(diào)節(jié)紊亂是鹽敏感性高血壓發(fā)病的主要誘因。有研究表明，胃腸道在維持機體鈉水平衡方面具有重要的作用。人體胃腸道每天大約吸收7～9升液體，這一吸收過程主要是由鈉依賴的營養(yǎng)物質(zhì)同向轉(zhuǎn)運體和鈉離子轉(zhuǎn)運體共同介導(dǎo)。在基礎(chǔ)狀態(tài)和進食后，小腸內(nèi)鈉吸收主要是通過鈉氫交換體（NHE）。在小腸細胞的頂膜上，將腸腔內(nèi)的鈉轉(zhuǎn)運至小腸細胞的電中性鈉氫交換體主要有NHE2、NHE3和NHE8，在結(jié)腸中主要的電中性鈉吸收通道為ENaC。在這些鈉吸收通道中NHE3是非常重要的一個鈉離子吸收通道。但小腸NHE3的特異性作用還不清楚。DR. Rieg構(gòu)建了小腸特異NHE3敲除小鼠VillinCre, 并發(fā)現(xiàn)該小鼠成年率為0，均為出生后幾天死亡，證實腸道中NHE3調(diào)節(jié)鈉水平衡至關(guān)重要。

基于腸道NHE3對于機體鈉水平衡的調(diào)節(jié)作用，相關(guān)領(lǐng)域已經(jīng)開展了NHE3抑制劑藥物用于高血壓治療的研究，但是NHE3抑制劑都存在明顯的副作用，大鼠及人體實驗證實NHE3抑制劑藥物能夠引發(fā)中度或重度腹瀉。已有測序研究發(fā)現(xiàn)NHE3編碼基因SLC9A3與先天性鈉腹瀉（CSD）密切相關(guān)，SLC9A3 基因N端鈉離子轉(zhuǎn)運結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變，能夠引發(fā)NHE3功能缺失，從而誘導(dǎo)CSD發(fā)生。提示直接抑制NHE3的藥物雖然能夠顯著降低血壓及鈉離子重吸收，但無法解決對機體的副作用。因此，我們研究通過其它通路間接抑制NHE3功能來降低血壓。最新研究發(fā)現(xiàn)，胃泌素不僅能夠調(diào)節(jié)胃酸分泌，還對機體內(nèi)腎臟鈉氫交換體3（NHE3）等離子泵具有重要的調(diào)節(jié)作用。同時，我們實驗室先前的研究結(jié)果也表明，胃泌素能夠通過抑制NHE3活性參與機體鈉水代謝和血壓調(diào)節(jié)，從而改善鹽敏感性高血壓大鼠的血壓狀況。由于小腸中存在大量的胃泌素受體，因此我們采用基因工程的方法，敲除小腸道CCKBR基因以抑制胃泌素對NHE3活性的調(diào)節(jié)作用，從而造成胃腸道鈉水平衡的失調(diào)，誘導(dǎo)小鼠鹽敏感性高血壓模型。