動(dòng)物癥狀觀察：

表現(xiàn)為體重減輕、弓背豎毛，在回輸后的一個(gè)月后死亡。

實(shí)驗(yàn)中涉及動(dòng)物的操作程序已經(jīng)得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用與管理委員會(huì)的批準(zhǔn)(ILAS-GC-2012-001)。

臨床表現(xiàn)：神經(jīng)損傷、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知障礙。

使用的品系：ICR/C57小鼠。制作方法：線栓法。

高血壓是由多基因、多環(huán)境因素及個(gè)人不良習(xí)慣相互作用而導(dǎo)致的一種慢性復(fù)雜疾病，也是危害人類健康的主要疾病之一。鹽是高血壓的重要環(huán)境因素，個(gè)體對(duì)鹽負(fù)荷或限鹽呈現(xiàn)不同的血壓反應(yīng)，因此存在鹽敏感性問題[1]。鹽敏感性是高血壓、心腦血管病和其它疾病（如哮喘、胃癌和腎功能不全等）發(fā)病及致死的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素 [2]。因此在高血壓臨床診治過程中，考慮鹽敏感性將有利于對(duì)高血壓分類、危險(xiǎn)分級(jí)以及對(duì)癥治療。

鹽敏感性通常涉及人口、種族、社會(huì)因素以及腎功能、激素水平和飲食習(xí)慣等[3]。不同種族和人群鹽敏感性個(gè)體的檢出率不同，而且血壓的鹽敏感性隨年齡增長(zhǎng)而變化，特別是高血壓患者。鹽敏感性由Weinberger ADDIN EN.CITE[4]給出定義：靜脈滴注2L生理鹽水，測(cè)量平均動(dòng)脈壓（MAP），次日早晨給予低鈉飲食后再測(cè)量MAP，兩次MAP相差≥10mmHg為鹽敏感性，否則為鹽耐受性。Yatabe ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA [5]定義鹽敏感指數(shù)（SSI）為低鹽和高鹽飲食后MAP的差值與低鹽飲食MAP的商，若SSI≥5%為鹽敏感性。

高鹽攝入引起血壓升高主要有兩方面原因：一方面是腎小管對(duì)Na+ 重吸收增加，導(dǎo)致水鈉潴留，血漿容量增加，從而血壓升高；另一方面是內(nèi)源性哇巴因物質(zhì)分泌增多，特異性抑制鈉泵，胞內(nèi)鈉離子濃度增加，Na+/Ca2+交換體被激活，細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度升高，最終導(dǎo)致血管平滑肌或心肌收縮，引起高血壓[6]，可見鈉水調(diào)節(jié)紊亂是鹽敏感性高血壓發(fā)病的主要誘因。有研究表明，胃腸道在維持機(jī)體鈉水平衡方面具有重要的作用。人體胃腸道每天大約吸收7～9升液體，這一吸收過程主要是由鈉依賴的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)同向轉(zhuǎn)運(yùn)體和鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)體共同介導(dǎo)。在基礎(chǔ)狀態(tài)和進(jìn)食后，小腸內(nèi)鈉吸收主要是通過鈉氫交換體（NHE）。在小腸細(xì)胞的頂膜上，將腸腔內(nèi)的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)至小腸細(xì)胞的電中性鈉氫交換體主要有NHE2、NHE3和NHE8，在結(jié)腸中主要的電中性鈉吸收通道為ENaC。在這些鈉吸收通道中NHE3是非常重要的一個(gè)鈉離子吸收通道。但小腸NHE3的特異性作用還不清楚。DR. Rieg構(gòu)建了小腸特異NHE3敲除小鼠VillinCre, 并發(fā)現(xiàn)該小鼠成年率為0，均為出生后幾天死亡，證實(shí)腸道中NHE3調(diào)節(jié)鈉水平衡至關(guān)重要。

基于腸道NHE3對(duì)于機(jī)體鈉水平衡的調(diào)節(jié)作用，相關(guān)領(lǐng)域已經(jīng)開展了NHE3抑制劑藥物用于高血壓治療的研究，但是NHE3抑制劑都存在明顯的副作用，大鼠及人體實(shí)驗(yàn)證實(shí)NHE3抑制劑藥物能夠引發(fā)中度或重度腹瀉。已有測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)NHE3編碼基因SLC9A3與先天性鈉腹瀉（CSD）密切相關(guān)，SLC9A3 基因N端鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變，能夠引發(fā)NHE3功能缺失，從而誘導(dǎo)CSD發(fā)生。提示直接抑制NHE3的藥物雖然能夠顯著降低血壓及鈉離子重吸收，但無法解決對(duì)機(jī)體的副作用。因此，我們研究通過其它通路間接抑制NHE3功能來降低血壓。最新研究發(fā)現(xiàn)，胃泌素不僅能夠調(diào)節(jié)胃酸分泌，還對(duì)機(jī)體內(nèi)腎臟鈉氫交換體3（NHE3）等離子泵具有重要的調(diào)節(jié)作用。同時(shí)，我們實(shí)驗(yàn)室先前的研究結(jié)果也表明，胃泌素能夠通過抑制NHE3活性參與機(jī)體鈉水代謝和血壓調(diào)節(jié)，從而改善鹽敏感性高血壓大鼠的血壓狀況。由于小腸中存在大量的胃泌素受體，因此我們采用基因工程的方法，敲除小腸道CCKBR基因以抑制胃泌素對(duì)NHE3活性的調(diào)節(jié)作用，從而造成胃腸道鈉水平衡的失調(diào)，誘導(dǎo)小鼠鹽敏感性高血壓模型。